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李华

来源: 发布时间 2017-09-12 17:31:59 点击数:

李华教授博士生导师,本科毕业于沈阳药科大学日语药学专业,中国协和医科大学获得药理学硕士,美国东北大学获得有机化学硕士,美国布朗大学获得分子生物学暨生物化学博士学位,而后在霍华德休斯医学研究所/德克萨斯大学西南医学中心进行膜蛋白结构生物学的博士后研究。在Science, Scientific Reports, Proteins, Journal of Biological Chemistry, Journal of Molecular BiologyOncotarget, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research等杂志上发表第一作者/通讯作者文章。

现任华中科技大学同济药学院生物药学系主任;全国中医药高等教育研究会中药教育研究会副理事长,中国中药学会中药新技术专业委员会专家组成员,湖北省晶体学会秘书长兼副理事长,湖北省药理学会理事,国家/教育部科技奖励评审专家、自然科学基金评审专家、高新领域国家科技计划(863评审专家,湖北省经委生物医药基金项目评审专家、湖北省和广东省食品药品监督管理局食品药品评审专家。担任《药学研究》杂志编委,是OncotargetGenetic Testing and MolecularBiomarkerJournal of Receptor, Ligand and Channel ResearchInternational Journal of Biological SciencesProtein & Cell等杂志的特约审稿人。

电子邮件:li_hua@hust.edu.cn


研究方向:重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现、基于蛋白质结构的天然药物发现、靶点和作用机制研究。

以人类重大疾病为靶标, 特别是我国发病率高的疾病,例如结核病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等,开展结构生物学、药理学和药物化学等多学科交叉的研究,解析有关疾病病理或者病原微生物生理的重要蛋白质的晶体结构,以目标靶蛋白的结构为基础筛选先导化合物, 并对药物分子进行设计和结构改造,最终获得有自主知识产权的新药候选者。


主要研究内容:

1、结核杆菌代谢关键蛋白的结构生物学研究和根据其结构的药物设计

据统计,我国结核病疫情非常严重,发病率排名世界第二,占全球所有病例的15% 左右。耐多药结核病(MDR-TB)是造成结核病疫情回升的最主要原因,寻找 新型对抗耐多药结核病的药物是防治结核病的关键。DprE1酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶,最新研究表明DprE1酶抑制剂能够有效抑制和杀灭多药抗性结核杆菌。高分辨率的DprE1酶晶体结构为进一步研究其抑制剂的构效关系并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供重要的分子基础。

2、基于能量代谢关键蛋白质结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究

新陈代谢是机体生命活动的基本特征,包括物质代谢和与之相伴的能量代谢。细胞活性和能量状态密切相关,恶性肿瘤由于其生长迅速,常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象。20世纪20年代,Otto Warburg提出了肿瘤是一种代谢性疾病的观点,Warburg发现肿瘤细胞即便在有氧条件下也主要以糖酵解方式作为能量来源,维持肿瘤细胞生长及提供生物合成原料,这种有氧酵解的代谢方式被称作Warburg 效应。自此,细胞能量代谢改变成为肿瘤研究的重要切入点之一,以糖酵解为靶点对肿瘤进行诊疗也成为研究热点。进入21 世纪,研究发现肿瘤细胞的脂代谢、氨基酸代谢等生物能量代谢方式也会发生改变。在肿瘤细胞中,氨基酸代谢可为细胞提供ATP,并为合成细胞所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸、氨基己糖等提供原料,并在平衡氧化还原稳态、信号通路、细胞凋亡及自噬中有重要作用。因此,肿瘤能量代谢改变与肿瘤进展有着密切的关联,靶向能量代谢为肿瘤治疗策略提供新的视野和契机。目前在研的靶点包括肾型谷氨酰胺酶(Kidney-typeglutaminaseKGA)、缺氧诱导因子HIFα和己糖激酶2(Hexokinas2, HK II)等。

3、基于肿瘤表观遗传学靶点结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究

表观遗传是指不涉及DNA顺序改变但长期影响基因表达的变化,这些变化可以是DNA和染色质化学修饰的变化,也可以是多种调节机制的变化。表观遗传对很多具有遗传特性的疾病有着重要作用——改变基因的正常表达,特别是癌症,选择性地打开或关闭基因,从而导致肿瘤细胞快速增值、或者逃脱宿主的免疫反应。表观遗传现象主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色体重构和非编码RNA调控等。其中针对组蛋白异常修饰和DNA甲基化的药物研究已经成为热点。

人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶(包括IDH1IDH2两种亚型)的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一(IDH1/R132IDH2/R140IDH2/R172)的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸(2HG)。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶,从而抑制组蛋白和DNA去甲基化,引起细胞分化阻滞,使正常细胞向恶性转化。此癌症的发生机制是目前癌症表观遗传学研究方面的重大突破,IDH1/2突变酶的选择性抑制剂能够特异性地抑制突变酶而对正常酶没有影响,因此只影响癌变组织的代谢,而不对机体产生不良反应,这是IDH1/2突变酶抑制剂和目前大多数抗癌药的最大区别。动物实验已经证明,IDH1/2突变酶抑制剂能够抑制胶质瘤细胞和白血病细胞的生长,诱导其向正常细胞分化,从而治疗实验性肿瘤模型。

4、基于肿瘤免疫靶点结构的抗癌药物发现及作用机制研究

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主 体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点,特别是免疫检查点抑制剂的研究方兴未艾。目前在研的靶 点包括PD-1/PD-L1(程序性死亡受体1/配体1)和IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶,Indoleamine2,3-dioxygenase)等。

5 G-蛋白偶联受体的结构生物学研究和根据其结构的药物设计

G-蛋白偶联受体是最重要的药物作用靶点,药物市场上的小分子药物有三分一以上是G-蛋白偶联受体的激动剂或抑制剂,前20位销售额最高的药物中,有12种药物的作用靶点是G-蛋白偶联受体。深入研究G-蛋白偶联受体的结构和功能,不仅对探讨基本生命科学规律有重要意义,而且能够推动随后的药物研发,带来巨大的社会和经济效益。

6、基于酶和受体结构的虚拟筛选

在疾病机理被完全认知之前,人们最初只能应用动物的病理模型进行药物的筛选。后来随着分子病理学的进展,我们能集中于某一个特定酶或蛋白质作为疾病的靶点进行药物筛选。近年来,随着计算机技术、生物信息学和结构基因组学的发展,使基于结构的药物筛选和设计成为可能。基于蛋白质结构的虚拟筛选和传统的基于细胞 和酶的高通量筛选方法完全不同,它是应用计算机软件将小分子和蛋白质的三维结构进行分子对接,然后评价小分子和酶或受体活性中心的契合程度,对小分子成为此蛋白质配基的可能性做出预测,所有的运算和筛选都在计算机中(在硅中,insilico 完成,运用高速计算机,能在短时间内筛选几百万甚至上千万个化合物,最后得出少量最可能的化合物进行实验性筛选,大大缩短得到先导化合物的时间和花费。虚拟筛选不需要在开始就真正合成大量化合物并进行结合或抑制实验,而且根据虚拟筛选的结果再进行实验性活性评价,其阳性率可达5~20%,大大高于直接高通量筛选的0.1%的阳性率。

7、基于蛋白质结构的天然产物作用靶点和机制研究

中药和天然药物是药物发现的宝库,曾经的抗疟疾的青蒿素和最新发现的能够抵抗埃博拉病毒的汉防己碱都是来源于中药。在创新药物研究花费大、时间长、难度越来 越大的背景下,从中药和天然药物中寻找先导化合物在近年来又重新成为热点。从中药和天然药物中能够分离得到大量新化合物,但这些新化合物经常很难搞清楚作用靶点,而且其很少的产量也限制了进一步的药理学机制研究。我们应用二维药效团指纹筛选和基于蛋白质三维结构的反向分子对接,来寻找天然化合物的可能作用 靶点和机制,前期的实验都在计算机中(在硅中,in silico)完成,后期再用蛋白质生物化学和药理学验证,大大缩短研究时间和对化合物产量的需求。              

主持的科研项目:

2018-2021 国家自然科学基金面上项目No.81773637(58.5)

2017-2019 华中科技大学自主创新研究基金, No.2017KFYXJJ1518万)

2015-2018  国家自然科学基金面上项目No.81473254 (70 )

2015-2017  湖北省自然科学基金重点项目ZRZ201500000710万)

2015-1016  华中科技大学自主创新前沿探索基金(5万)

2013-2016 华中科技大学人才引进基金(150万)

2013-2014 华中科技大学自主创新研究基金重点专项(5万)


主要代表性文章

1. Gao, Y; Zhu, L; Guo, J; Yuan, T; Wang, L; Li, H*; Chen LX*. Farnesyl phenolic enantiomers as natural MTH1 inhibitors from Ganoderma sinense. Oncotarget, 2017, in press.

2. Yuan, T;  Zhang, C; Qiu, C; Xia, G; Wang, F; Lin, B; Li, H*; Chen, LX*. Chemical constituents from Curcuma longa L. and their inhibitory effects of nitric oxide production. Natural Product Research. 2017, 20:1-6. doi: 10.1080/14786419.2017.1354185.

3. Zheng, M; Sun, WG; Gao, SY; Luan, SS; Li, D; Chen, R; Zhang, Q; Chen, LX*; Huang, J*; Li, H*. Structure Based Discovery of Clomifene as a Potent Inhibitor of Cancer-Associated Mutant IDH1. Oncotarget, 2017, 8(27):44255-44265. doi: 10.18632/oncotarget.17464.

4. Li, W; Zheng, M; Wu, SP; Gao, S; Yang, M; Li, ZM; Min, QX; Sun,WG; Chen, LX*; Xiang, GY*; Li, H*. Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2017, 36:58. DOI: 10.1186/s13046-017-0530-4.

5. Zheng, M#; Luan, S#; GaoSY; Cheng, L; Hao, B; Li, J; Chen, Y; Hou, XM*; Chen, LX*; Li, H*. Proton Pump Inhibitor Ilaprazole suppresses cancer growth by targeting T-cell-originated protein kinaseOncotarget. 2017, 8(24):39143-39153. doi: 10.18632/oncotarget.16609.

6. He, Y#; Zheng, M#; Li, Q#; Hu, ZX; Zhu, HC; Liu, J; Wang, JP; Xue, Y*; Li, H*; Zhang, Y*. Asperspiropene A, a novel fungal metabolite as an inhibitor of cancer-associated mutant isocitrate dehydrogenase 1Organic Chemistry Frontier2017 , 4:1137–1144doi.org/10.1039/C6QO00847J.

8. Wang, LQ; Wang, Y., Gao, SY; Zhu, LH; Wang, F; Li, H*; Chen, LX*. Phenolic amides with anti-Parkinson’s disease (PD) effects from Nicandra physaloides. Journal of Functional Foods. 2017, 31: 229-236. doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.045

9. Cheng, L., Wu, C-R., Zhu, L-H., Li, H*, Chen, LX*, Physapubescin, a natural withanolide as a kidney-type glutaminase (KGA) inhibitor, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2017, 27: 1243-1246. doi:10.1016/j.bmcl.2017.01.057

10. Sun, W; Chen, X; Tong, Q; Zhu, H; He, Y; Lei, L; Xue,Y;Yao, G; Luo, Z; Wang, J; Li, H*; Zhang, YH*.Novel small molecule 11β-HSD1 inhibitor from the endophytic fungus Penicilliumcommune. Scientific Reports. 2016,6: 26418; doi:10.1038/srep26418.

11. He,Y; Tian, J; Chen, XT; Sun, WG; Zhu, HC; Li, Q;Lei, L;Yao, GM; Xue, YB; Wang,JP*; Li,H*; Zhang, YH*.Fungal naphtho-γ-pyrones: Potentantibiotics for drug-resistantmicrobialpathogens.Scientific Reports. 2016,6: 24291; doi:10.1038/srep24291.

12. Zeng, X; Liu, L; Zheng, M; Sun, H; Xiao, J; Lu, T; Chen, P; Zhang,J; Zhu, F*; Li, H*;  Duan, Q*. Pantoprazole, a FDA-approved proton-pump inhibitor, suppresses colorectal cancer growth by targeting T-cell-originated protein kinase. Oncotarget. 2016, 716):22460~22473doi: 10.18632/oncotarget.7984.

13. Li, H; Jogl, G. Crystal Structure ofDecaprenylphosphoryl-β-D-Ribose 2’-Epimerase from Mycobacterium smegmatis.Proteins. 201381538-543.

14. Liao, J*; Li, H*; Zeng, W; Sauer, DB; Belmares, R; Jiang, Y. StructuralInsight into the Ion Exchange Mechanism of Sodium/Calcium Exchanger. Science. 2012, 335: 686-690.

15Li H; Jogl, G. Structuraland Biochemical Studies of TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator ).  Journal of Biological Chemistry, 2009,284(3):1748-1754.

16.Li, H; Jogl, G. Crystal structure of the zinc-bindingtransport protein ZnuA from Escherichia coli reveals an unexpected variation inmetal coordination. Journal of Molecular Biology. 2007, 368(5): 1358-1366.

17. 范礼理,马军,李华,王亚芳,曾宪可。羟苯氨酮保护麻醉猫心对抗缺血与再灌注损伤. 基础医学与临床.2006,26(4):349-355.

18. 范礼理,李华,范明杰,张润东。羟苯氨酮对离体鼠心停灌-复灌损伤的保护作用. 药学学报.2005,40(8): 705-711.

诚挚欢迎国内外具有分子生物学和生物化学、药理学、计算生物学、生物信息学、(天然)药物化学、有机合成等研究背景的科研工作者加入本课题组从事博士后研究,待遇从优!并欢迎各种药学、化学和生物学相关背景的同学们报考课题组的硕士和博士。

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