8月18日，《自然·免疫学》（Nature Immunology）刊发华中科技大学药学院张志平教授、复旦大学附属中山医院厦门医院牛播宁团队在嵌合抗原受体巨噬细胞领域的新成果，题为“Neutrophil-integrated syncytial CAR macrophage for cancer immunotherapy”（中性粒细胞赋能的合胞CAR-M用于肿瘤免疫治疗）。药学院2022级博士生田天意为论文的独立第一作者，张志平教授和牛播宁为共同通讯作者。
嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）具有良好的肿瘤微环境浸润能力和肿瘤细胞吞噬能力，近年来成为实体瘤过继性细胞治疗的重要研究方向。但CAR-Ms的临床疗效并未达到预期，主要面临三大挑战：肿瘤内累积有限、肿瘤抗原异质性导致免疫逃逸、肿瘤免疫微环境导致CAR-M细胞功能受损。中性粒细胞是人体中最丰富的白细胞，在多种实体瘤中显著浸润，并且具备包括生成ROS、释放中性粒细胞外诱捕网（NETs）和直接接触杀伤肿瘤细胞的潜在抗肿瘤功能。
该研究提出了一种创新的CAR-M工程化改造方式，通过将第二代CAR-M与中性粒细胞融合，构建了合胞CAR-M细胞（S-CAR-M）。S-CAR-M继承了中性粒细胞的肿瘤归巢能力，静脉输注后S-CAR-M在MC38肝转移灶中的浸润量显著高于传统CAR-M，并在72小时内维持高滞留率。机制方面，S-CAR-M通过NETs释放和高水平ROS产生，促进肿瘤细胞磷脂酰丝氨酸（PtdSer）外翻，暴露“eat-me”吞噬信号。随后通过CAR-scFv介导的抗原识别与PtdSer-MerTK介导的吞噬通路协同作用，高效清除受损的肿瘤细胞，其体外抗肿瘤活性优于传统CAR-M。
S-CAR-M的抗肿瘤效应在多种实体瘤模型中得到验证。单次给药即可在MC38-hHER2自发肝转移模型和腹膜转移模型显著延长小鼠生存期并诱导长期免疫记忆。当荷瘤小鼠接受常规癌症治疗（如化疗或肿瘤手术切除）后，联合S-CAR-M治疗进一步增强了抗肿瘤效果。人源化S-CAR-M在HT-29-HER2及BT-474异种移植模型中同样展现出显著的抗肿瘤活性。进一步发现S-CAR-M治疗能够诱导表位扩散（Epitope spreading）效应，促进宿主针对非CAR靶抗原的适应性免疫应答，从而降低靶抗原低表达肿瘤细胞导致的免疫逃逸风险。
这项研究把CAR-M工程化的思路从单一细胞基因编辑，扩展到了跨谱系细胞融合。把中性粒细胞的肿瘤趋化、NETs释放和ROS生成能力，同CAR-M特异性吞噬整合进同一个双核合胞体细胞中。通过细胞融合赋能策略，S-CAR-M突破传统CAR-M在实体瘤治疗中的功能限制，也为CAR-T、CAR-NK之外的过继性细胞治疗提供了新思路。
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