近日，《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）在线发表华中科技大学同济医学院药学院张志平教授团队在肿瘤疫苗领域的最新研究成果，题为“Checkpoint-insulated triple-signal artificial antigen-presenting cells drive antigen relay and systemic antitumor immunity”（检查点隔离的三信号人工抗原递呈细胞通过抗原接力激活系统性抗肿瘤免疫）。药学院2024级博士研究生赵思宇为论文的唯一第一作者，张志平教授和杨丛莲副教授为共同通讯作者。
肿瘤疫苗的有效免疫激活既需要覆盖尽可能广泛的肿瘤抗原，又依赖高效、持续的T细胞启动。树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗具有专业的抗原递呈功能，但受到抗原覆盖范围和淋巴组织归巢效率等因素限制；全肿瘤细胞疫苗能够保留复杂、完整的肿瘤抗原谱，却通常缺乏协调的共刺激和细胞因子信号。如何在同一疫苗体系中兼顾广谱肿瘤抗原覆盖与高效T细胞启动，是当前肿瘤疫苗设计面临的重要挑战。
针对这一问题，该研究以肿瘤细胞为基础构建了三信号人工抗原递呈细胞OncoAPC。研究团队通过CD80工程化表达、IFN-γ诱导和IL-12表面吸附，在肿瘤细胞表面整合MHC-I抗原递呈、CD80共刺激和IL-12细胞因子刺激三类关键信号；同时利用无血清冷冻休克（cryo-shock）消除细胞增殖及致瘤能力，并较好保留广谱肿瘤抗原信息，最终构建三信号人工抗原递呈细胞OncoAPC。
OncoAPC还表现出内在的免疫检查点“隔离”能力：IFN-γ诱导的PD-L1可与工程化表达的CD80在同一细胞膜上形成cisCD80:PD-L1顺式复合物，降低PD-L1与T细胞PD-1的结合能力，同时保留CD80-CD28共刺激作用，从而有助于缓冲PD-1通路介导的免疫抑制。此外，OncoAPC还可通过交叉递呈（cross-presentation）和交叉着装（cross-dressing）调动宿主内源DC，实现肿瘤抗原由OncoAPC向宿主APC的“接力”，进一步促进淋巴组织中的T细胞启动与免疫放大。
在多种MC38肿瘤模型中，OncoAPC表现出显著的治疗优势。在已建立的皮下肿瘤模型中，部分小鼠获得完全缓解，且长期存活小鼠在肿瘤再次挑战后仍保持保护；在腹膜转移和肝转移模型中，OncoAPC亦表现出显著的肿瘤控制能力，并整体优于传统DC疫苗。
研究团队还进一步验证了该策略的广谱性和转化潜力。针对CT26结直肠癌、B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌构建的相应OncoAPC均能够抑制肿瘤生长；在以人PBMC重建的HT-29人结肠癌模型中，人源OncoAPC同样显示出显著的肿瘤抑制作用。此外，研究团队进一步利用离体切除的肿瘤组织，经工程化处理制备肿瘤组织来源OncoAPC，其治疗效果与细胞系来源OncoAPC相当，初步支持了该平台适配个体化肿瘤抗原特征的潜力。
该研究将全肿瘤细胞的广谱抗原储库与抗原递呈细胞的三信号T细胞启动机制整合于同一细胞平台，并进一步揭示了由cisCD80:PD-L1顺式复合物介导的检查点隔离和内源DC抗原接力两种互补机制。该工作为解决肿瘤疫苗中“抗原广度”与“免疫激活效率”难以兼顾的问题提供了新的设计思路，也为开发兼具广谱抗原覆盖、高效免疫启动和个体化适配潜力的肿瘤疫苗提供了新的技术路径。
文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2604171123
